按照《海南省人民政府 国家医疗保障局共同推进真实世界数据医保应用实施方案》关于“探索把特许药品在乐城先行使用形成的真实世界数据作为国家医保药品目录调整的参考”的工作要求，在参考借鉴课题研究成果的基础上，结合国家医保目录调整、药品价值评估等工作的要求，开展了有益探索与实践，并形成乐城特许药品真实世界数据医保研究及应用试点工作指南。

一、工作目标

  通过指导企业完善研究方案、建立即时沟通交流机制、开展数据核查与证据评价等工作流程，将乐城特许药品真实世界研究所形成的证据，作为国家医保目录调整、药品价值评估等工作的参考。

  二、工作安排

  按照相关管理制度和临床规范在海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区获批使用的临床急需进口药品，包括已获得我国批准注册和未获得我国批准注册的药品，均可申报参与试点。试点工作分为企业申报、方案评审、研究开展、沟通交流、证据评价与结果报送5个阶段。2025年试点工作的具体时间安排，以国家医疗保障局当年发布的国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录调整工作方案及申报指南为准进行调整。

  三、企业申报

  有意愿参与试点工作的企业，向海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区管理局(以下简称“乐城管理局”)提交试点产品基本资料和用于支持医保目录调整的真实世界研究方案(以下简称“研究方案”)。研究方案应包括但不限于研究背景、研究目的、研究假设(如适用)、研究设计类型、研究人群、治疗/干预(对照设置)、研究终点、变量、样本量、数据治理/管理计划和统计分析计划等。

  关于研究方案的建议如下：

  (一)研究目的。研究可有多个研究目的，应根据现有证据是否充足、真实世界数据的适用性等情况，在方案中明确真实世界研究的应用场景和支持医保目录调整的研究目的。

  (二)研究人群。方案应明确研究人群的纳入和排除标准。制定纳入和排除标准时，应尽可能符合真实世界环境下的目标人群。必要时，应对重要的纳入和排除标准作出解释，并评估其对分析结果的影响。

  (三)治疗/干预(对照设置)。方案应明确治疗/干预和对照的定义，包括剂量、给药频次、给药途径、合并用药等，并评估对照设置的合理性。对照组的选择应结合产品获批适应症对应的临床诊疗指南，可选同一治疗范围内最常用或疗效最佳药品作为对照;若适应症有多个获批产品，可组建多个对照以增强证据强度;若选择临床常见对症治疗或支持治疗作为对照，应说明理由。

  (四)研究终点。根据研究目的，合理设定研究终点，包括主要终点、次要终点、探索性终点等。

  方案中应完整定义研究终点，包括终点的名称、观测的时间点或时间段、测量方法与工具、计算方法、评价方法等。

  (五)基线变量和协变量。方案应明确基线变量和重要的协变量，以及变量的度量单位和观测时间，应说明确定协变量的依据。

  (六)数据来源。真实世界数据的来源主要可分为医院信息系统数据、医保支付数据、登记研究数据、药品安全性主动监测数据、自然人群队列数据等。无论何种数据源，方案均应明确数据产生背景信息，如数据所属地、医疗机构的规模或部门、获得数据的时期、人口信息等，并检查数据特征。应考虑真实世界数据的适用性和可获得性，选择合适数据源及相应时间跨度。

  (七)样本量。估算样本量时需综合考虑研究的设计类型、统计方法、数据的分布特征、预期的失访率以及数据的完整性、混杂因素的处理等。外部对照组的样本量一般不低于治疗/干预组的样本量，或数倍于治疗/干预组。观察性研究的样本量应在充分考虑混杂因素、缺失数据等基础上满足统计假设的要求，通常不设上限。

  (八)统计分析计划。在研究目的确定后，应尽早制定统计分析计划，应充分考虑可能的混杂因素和偏倚，对其进行识别和控制，并制定缺失数据的处理策略。针对研究假设和可能影响研究结果的相关因素，制定敏感性分析及亚组分析计划等。

  四、方案评审

  企业递交产品基本资料及研究方案后，乐城管理局将开展形式审查并组织专家对研究方案进行评审。

  (一)形式审查。乐城管理局通过比对特许药械追溯平台的产品清单，确认申报试点的产品是否符合试点范围。随后，审查研究方案的完整性和规范性。

  药品在乐城先行使用期间或是在国内注册上市后，国家和省、自治区、直辖市药品监督管理部门报告在全国范围内发生影响较大并造成严重后果的药品群体不良事件，不予纳入试点。

  (二)专家评审。乐城管理局联合首都医科大学国家医疗保障研究院组织专家对纳入试点产品的研究方案进行评审，从临床综合价值、方案合理性、数据适用性、方法适宜性等多维度展开评价。评审首先关注研究目的是否明确，数据是否能够满足研究需求;其次评价研究人群、样本量、终点指标等设计是否合理;同时评估数据治理/管理计划是否能够保证数据的完整、准确和可溯源，统计分析方法是否能够得出可信的结果，以及整体研究是否存在未被考虑的潜在偏倚等问题。

  乐城管理局组织沟通交流，将修改意见和建议反馈给企业。

  五、研究开展

  试点企业可自行开展或委托第三方研究机构开展真实世界研究。研究开展前，向海南省医疗保障局(以下简称“海南省医保局”)提交定稿的研究方案。完成研究后，向海南省医保局提交定稿的研究报告。

  研究报告应包括但不限于名称及摘要、报告更新历史、术语定义、研究背景及综述、研究目的、研究假设、研究设计类型、研究组织、研究时间及重要时间节点、研究人群、治疗/干预(对照设置)、研究终点、基线变量和协变量、数据治理/管理、数据适用性说明、样本量、验证(如适用)、统计分析方法、研究结果、结论及局限性、个人信息保护和伦理、结果发布/发布方法(如适用)、利益冲突及透明度保证和参考文献。

  关于研究报告的建议如下。由于研究报告和研究方案中对于“研究目的”“研究人群”“治疗/干预(对照设置)”“研究终点”和“基线变量和协变量”的建议一致，在本节不做赘述。

  (一)数据治理/数据管理

  1. 数据来源。报告应汇报研究中使用的所有数据源，提供数据源的名称和导出日期。详细说明数据源适合研究目标和假设的原因，并描述数据源的安全性以及确保数据安全可靠的方法。

  2. 数据治理/数据管理。报告应汇报数据治理/数据管理的各项工作内容，包括数据收集方法、数据提取方法、数据清洗方法、数据转化、数据链接与整合、质量控制、安全管理等。

  3. 数据说明类文件。报告应提供数据说明类文件，如数据字典、数据日志、通用数据模型描述等。若无法提供，应说明原因。

  (二)数据适用性说明

  1. 可获得性。报告应描述回答研究问题所需的关键指标和变量，如人群纳入和排除标准、研究终点、治疗/干预、基线变量和协变量等，在数据集中对应的数据字段。

  2. 数据集特征。报告应说明数据集特征，包括诊疗环境、地理位置、人口覆盖范围、人群特征和治疗路径等，并评估研究人群的代表性。

  3. 数据时间跨度。报告应描述数据覆盖时间段、研究的观察期或随访期，以及研究人群的观察或随访起始时间、时间间隔和时间点，合理定义窗口期。说明该时间段对于决策问题的参考价值、研究时间段内诊疗路径是否发生重要变化、测量时间是否满足研究问题的需要，以及随访时长能否足够用来评估结局指标。

  (三)样本量。报告应说明样本量确定的依据以及能够支撑产生稳健的结果，并描述研究人群筛选流程图。

  (四)统计分析。报告应汇报缺失数据情况及处理方法、患者基线特征分析方法、主分析方法、敏感性分析方法、亚组分析方法等。若有敏感性分析和亚组分析，应说明分析目的与设计。说明统计分析所使用的软件，包括软件包、版本、设置、统计代码、统计方法和模型，并说明选择每种方法和模型的理由。

  若开展了研究方案中未计划的分析，应明确表述为事后分析。

  (五)研究结果。根据预设研究目的和研究方法呈现研究结果。报告应汇报该研究目的下的主分析、亚组分析、敏感性分析等结果。

  (六)结论与局限性。报告中应全面考量研究的结论与局限，并进行充分讨论。考量关键点包括但不限于研究设计的合理性、数据来源和质量、统计方法的适宜性、政策和伦理考量等，进一步评估偏倚、混杂等对研究结果的影响，描述可能影响研究结果有效性和结论普适性(外部有效性)的局限。

  六、沟通交流

  在试点工作中，可根据企业的研究需求和试点工作安排，组织开展多种形式的沟通交流，即时沟通试点工作中存在的困难和问题，提升试点工作效率。

  (一)沟通交流申请。企业可根据研究需要，主动向乐城管理局提交沟通交流申请，明确有待解答的具体问题。乐城管理局对企业提交的问题进行初核，属于沟通交流范围、问题表述清晰、支持性资料充分的，进入沟通交流程序，并将相关材料同步提交给海南省医保局。

  (二)一对一解答。乐城管理局对企业提交的研究相关问题进行汇总和分类。针对简单问题，乐城管理局向至少3位相关领域专家书面征求意见后直接答复企业。针对复杂问题，由乐城管理局邀请相关领域专家研究讨论，形成专家组意见后组织开展沟通交流。

  七、证据评价与结果报送

  (一)数据核查。针对乐城园区内医疗机构的数据，由海南省医保局联合乐城管理局开展数据现场核查。针对其他数据，由企业提供加盖公章的数据使用合规承诺书等资料进行评估;必要时，由海南省医保局组织专业人员按一定比例开展现场核查。

  数据核查旨在评价数据的真实性，重点关注数据来源的可靠性、数据采集的规范性和数据治理的严谨性等方面。若发现数据存在严重的真实性问题，则通知相关企业退出试点，同时将申请企业纳入海南省医保局的信用体系进行管理。

  (二)证据评价。海南省医保局依据数据核查结果、研究目的、研究开展情况等综合决定开展证据评价的必要性和时间。

  海南省医保局联合首都医科大学国家医疗保障研究院组织专家组，根据企业提交的研究方案和研究报告、数据现场核查报告等材料，使用评价工具并通过专家研讨的形式，形成证据评价意见。研讨过程安排企业答辩环节，企业需做好准备工作，包括准备相关资料、组织相关工作人员参与、对专家提出的问题进行有效回复。

  (三)结果报送。海南省医保局综合方案评审、数据核查以及证据评价专家研讨等多方意见，对试点产品的研究进行评价，形成《乐城特许药品真实世界证据质量评价报告》报送至国家医疗保障局。